Die richtige Diagnose kann nur durch eine umfangreiche Befragung der Betroffenen und im Idealfall der nächsten Angehörigen gestellt werden. Der Erkrankte muss jedoch dazu bereit sein. Wichtig für den Psychiater/Psychotherapeuten/Nervenarzt ist es, neben den aktuellen Beschwerden auch die Stimmungsschwankungen zu kennen, die in der Vergangenheit aufgetreten sind. Schließlich muss geklärt werden, ob eine familiäre Belastung vorliegt.

Tritt im Krankheitsverlauf zuerst eine Depression auf, kann zunächst nicht entschieden werden, ob es sich um eine unipolare („einfache“) oder bipolare Depression handelt. Hinzu kommt, dass die Anzeichen einer Hypomanie vom Patienten teilweise nicht wahrgenommen werden. (Dies kann fatale Folgen haben, da die Therapieansätze von unipolaren und bipolaren Erkrankungen sich grundlegend unterscheiden).

Einige Merkmale weisen aber auf eine bipolare Störung hin: Bei bipolaren Depressionen leiden die Erkrankten häufiger unter Energieverlust, vermehrtem Schlafbedürfnis und gesteigertem Appetit als bei einer unipolaren Depression. Außerdem sind die Betroffenen einer bipolaren Erkrankung im Durchschnitt jünger (ca. 16 bis 18 Jahre), wenn die erste Depression auftritt. Etwa ein Fünftel der Patienten mit der Diagnose „unipolare Depression“ durchlaufen innerhalb der folgenden Jahre eine Manie und erfüllen dann die Diagnose einer bipolaren Störung.

Für eine sichere Diagnose muss der Betroffene auch körperlich untersucht werden, um so andere Krankheiten mit ähnlicher Symptomatik ausschließen zu können. Zu den Ausschlussdiagnosen gehören u.a. psychische Erkrankungen wie Schizophrenie und auch - bei entsprechendem Verdacht – organische Ursachen wie Epilepsie, Hirntumore, Schilddrüsenerkrankungen, die Hormonstörung Cushing-Syndrom, HIV, Drogen- oder Medikamentensucht, Migräne, Demenz, Parkinson sowie die Nebennieren-Erkrankung Morbus Addison.